Accofil 30 mu / 0,5 ml (0,6 mg / ml) solution injectable ou pour perfusion


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Accofil 30 MU / 0,5 ml solution injectable ou injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution contient 60 millions d’unités (MU) (équivalent à 600 microgrammes [μg]) de filgrastim.

Chaque seringue préremplie contient 30 MU (équivalent à 300 microgrammes de filgrastim dans 0,5 ml de solution pour injection ou perfusion.

Le filgrastim est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains recombinants méthionyle produit chez Escherichia coli (BL21) par la technologie de l’ADN recombinant.

Excipient à effet connu :

Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection ou perfusion

Solution claire et incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Accofil est indiqué pour la réduction de la durée des neutropénies et l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique pour malignité (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et pour la réduction de la durée de la neutropénie chez les patients traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse considérée comme présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L’innocuité et l’efficacité d’Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants traités par chimiothérapie cytotoxique.

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (CPPC).

Chez les patients, les enfants ou les adultes atteints de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique grave avec un nombre absolu de neutrophiles <0,5 x 10 9 / L et des antécédents d’infections graves ou récidivantes, l’administration à long terme d’Accofil est indiquée pour augmenter nombre de neutrophiles et de réduire l’incidence et la durée des événements liés à l’infection.

Accofil est indiqué pour le traitement de la neutropénie persistante (ANC inférieure ou égale à 1,0 x 10 9 / L) chez les patients présentant une infection à VIH avancée, afin de réduire le risque d’infections bactériennes lorsque d’autres options pour traiter la neutropénie sont inappropriées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Accofil ne doit être administré qu’en collaboration avec un centre d’oncologie expérimenté dans le traitement du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et l’hématologie et disposant des moyens de diagnostic nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et où la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques peut être effectuée correctement.

Posologie

Chimiothérapie cytotoxique établie

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU / kg / jour (5 microgrammes / kg / jour). La première dose d’Accofil ne doit pas être administrée moins de 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes / m2 / jour (4,0 à 8,4 microgrammes / kg / jour) a été utilisée.

L’administration quotidienne de filgrastim doit se poursuivre jusqu’à ce que le nadir des neutrophiles attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit rétabli à la normale. Après la chimiothérapie établie pour les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on s’attend à ce que la durée du traitement requise pour répondre à ces critères soit de 14 jours. Après un traitement d’induction et de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être sensiblement plus longue (jusqu’à 38 jours) en fonction du type, de la dose et du calendrier de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est généralement observée 1-2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Cependant, pour une réponse thérapeutique soutenue, le traitement par le filgrastim ne doit pas être interrompu avant que le nadir attendu ne soit passé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la normale. L’arrêt prématuré du traitement par le filgrastim, avant l’apparition du nadir des neutrophiles attendu, n’est pas recommandé.

Chez les patients traités par un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU / kg / jour (10 microgrammes / kg / jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après la perfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir neutrophile passé, la dose quotidienne de filgrastim doit être ajustée en fonction de la réponse neutrophile comme suit:

Nombre de neutrophiles

Réglage de la dose de Filgrastim

> 1,0 x 10 9 / L pendant 3 jours consécutifs

Réduire à 0,5 MU (5μg) / kg / jour

Ensuite, si ANC reste> 1,0 x 10 9 / L pendant 3 jours consécutifs de plus

Cesser le filgrastim

Si l’ANC diminue à <1,0 x 10 9 / L pendant la période de traitement, la dose de filgrastim doit être ré-augmentée selon les étapes ci-dessus

ANC = nombre absolu de neutrophiles

Pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) chez les patients subissant une thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d’une transplantation autologue de PBPC

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des PBPC lorsqu’elle est utilisée seule est de 1,0 MU (10 μg) / kg / jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Le moment de la leucaphérèse: 1 ou 2 leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d’autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L’administration de filgrastim doit être maintenue jusqu’à la dernière leucaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des PBPC après une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 μg) / kg / jour, administrée quotidiennement du premier jour après l’achèvement de la chimiothérapie jusqu’à ce que le nadir des neutrophiles attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles retrouve la normale. La leucaphérèse doit être réalisée pendant la période où la CPN passe de <0,5 x 10 9 / L à> 5,0 x 10 9 / L. Pour les patients qui n’ont pas eu de chimiothérapie étendue, une leucaphérèse est souvent suffisante. Dans d’autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Pour la mobilisation de PBPC chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de PBPC

Pour la mobilisation des PBPC chez les donneurs normaux, le filgrastim doit être administré à raison de 1,0 MU (10 μg) / kg / jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. La leucaphérèse doit être commencée au jour 5 et poursuivie jusqu’au jour 6 si nécessaire afin de recueillir 4 x 106 cellules CD34 + / kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (SCN)

Neutropénie congénitale: La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 μg) / kg / jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique: La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 μg) / kg / jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustements posologiques: Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit atteint et puisse être maintenu à plus de 1,5 x 10 9 / L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose efficace minimale pour maintenir ce niveau devrait être établie. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre suffisant de neutrophiles. Après une à deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou divisée par deux en fonction de la réponse du patient. Par la suite, la dose peut être ajustée individuellement toutes les 1-2 semaines pour maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10 9 / L et 10 x 10 9 / LA. Un calendrier plus rapide d’augmentation de dose peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Dans les études cliniques, 97% des patients ayant répondu avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 μg / kg / jour. L’innocuité à long terme de l’administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 μg / kg / jour chez les patients atteints de NCS n’a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour l’inversion de la neutropénie:

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 μg) / kg / jour, avec titration jusqu’à un maximum de 0,4 MU (4 μg) / kg / jour jusqu’à ce qu’un nombre normal de neutrophiles soit atteint et puisse être maintenu (ANC> 2,0 x 10 9 / L). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, avec une inversion de la neutropénie dans un délai médian de 2 jours.

Chez un petit nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu’à 1,0 MU (10 μg) / kg / jour ont été nécessaires pour inverser la neutropénie.

Pour le maintien du nombre normal de neutrophiles:

Lorsque l’inversion de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un nombre normal de neutrophiles doit être établie. L’ajustement initial de la posologie à un autre jour avec 30 UM (300 μg) / jour est recommandé. Un ajustement supplémentaire de la posologie peut être nécessaire, tel que déterminé par le score ANC du patient, pour maintenir le nombre de neutrophiles à> 2,0 x 10 9 / L. Dans les études cliniques, une dose de 30 MU (300 μg) / jour de 1 à 7 jours par semaine a été nécessaire pour maintenir l’ANC> 2,0 x 10 9 / L, la fréquence médiane étant de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir l’ANC> 2,0 x 10 9 / L.

Les personnes plus âgées

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un petit nombre de patients âgés, mais des études spéciales n’ont pas été réalisées dans ce groupe et par conséquent, des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être faites.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Des études sur le filgrastim chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent qu’il présente un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique similaire à celui observé chez des individus normaux. Un ajustement de dose n’est pas requis dans ces circonstances.

Les patients pédiatriques dans le SCN et les paramètres de cancer

Soixante-cinq pour cent des patients étudiés dans un programme d’essai SCN avaient moins de 18 ans. L’efficacité du traitement était claire pour ce groupe d’âge, qui comprenait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’y avait aucune différence dans les profils de sécurité pour les patients pédiatriques traités pour SCN.

Les données provenant d’études cliniques réalisées chez des patients pédiatriques indiquent que l’innocuité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants traités par chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que chez les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Méthode d’administration

Chimiothérapie cytotoxique établie

Le filgrastim peut être administré sous forme d’injection sous-cutanée quotidienne ou alternativement sous forme d’une perfusion intraveineuse quotidienne diluée dans une solution de glucose à 50 mg / ml (5%) pendant 30 minutes. Pour plus d’informations sur la dilution avant la perfusion, voir rubrique 6.6. La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Certaines données provenant d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique montrent que l’administration intraveineuse peut raccourcir la durée de l’effet. La pertinence clinique de cette découverte pour l’administration de doses multiples n’est pas claire. Le choix de l’itinéraire devrait dépendre de la situation clinique individuelle.

Patients traités par un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Le filgrastim est administré par perfusion intraveineuse de courte durée pendant 30 minutes ou par perfusion continue sous-cutanée ou intraveineuse pendant 24 heures, dans chaque cas après dilution dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg / ml (5%). Pour d’autres instructions sur la dilution avec une solution de glucose à 50 mg / ml (5%) avant la perfusion, voir rubrique 6.6.

Chez les patients avec mobilisation de PBPC

Filgrastim pour la mobilisation de PBPC lorsqu’il est utilisé seul:

Le filgrastim peut être administré sous forme de perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou d’injection sous-cutanée. Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6).

Filgrastim pour la mobilisation de PBPC après une chimiothérapie myélosuppressive:

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation de PBPC chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de PBPC

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients avec SCN

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique; le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour l’inversion de la neutropénie et le maintien du nombre normal de neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, le filgrastim est administré par voie sous-cutanée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales et précautions dans les indications

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Le filgrastim ne doit pas être administré aux patients atteints de neutropénie congénitale grave qui développent une leucémie ou qui présentent des signes d’évolution leucémique.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou subséquent, a été rapportée chez des patients traités par le filgrastim. Arrêter définitivement le filgrastim chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. Les anticorps de liaison se produisent comme prévu avec tous les produits biologiques, mais ils n’ont pas été associés à l’activité neutralisante à l’heure actuelle.

Précautions particulières chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Croissance cellulaire maligne

Le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro .

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

L’innocuité et l’efficacité de l’administration de filgrastim chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie myéloïde chronique n’ont pas été établies. Par conséquent, le filgrastim n’est pas indiqué pour une utilisation dans ces conditions. Un soin particulier doit être pris pour distinguer le diagnostic de la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la leucémie myéloïde aiguë.

Leucémie myéloïde aiguë

Compte tenu des données limitées sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec prudence. L’innocuité et l’efficacité de l’administration de filgrastim chez les patients de novo âgés de moins de 55 ans avec une bonne cytogénétique [t (8; 21), t (15; 17) et inv (16)] n’ont pas été établies.

Autres précautions spéciales

Ostéoporose

La surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies osseuses ostéoporotiques sous-jacentes qui suivent un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier une pneumonie interstitielle, ont été rapportés après administration de G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé. L’apparition de signes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et à une détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires du syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA). Filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré dans ces cas.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l’administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, ce qui peut nécessiter un traitement intensif (voir rubrique 4.8).

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. En général, les événements de glomérulonéphrite ont disparu après la réduction de la dose ou l’arrêt du filgrastim et du pegfilgrastim. La surveillance des analyses d’urine est recommandée.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après l’administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals. Les personnes recevant du filgrastim qui rapportent des douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen et / ou de l’épaule doivent être évaluées pour une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique. Des réductions de dose de Filgrastim ont été notées pour ralentir ou arrêter la progression de l’élargissement splénique chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère, et chez 3% des patients une splénectomie était nécessaire.

Leucocytose

Des numérations de globules blancs de 100 x 10 9 / L ou plus ont été observées chez moins de 5% des patients recevant du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MUI / kg / jour (3 μg / kg / jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, compte tenu des risques potentiels associés à la leucocytose sévère, une numération des globules blancs doit être effectuée à intervalles réguliers pendant le traitement par le filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10 9 / L après le nadir attendu, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Cependant, pendant la période d’administration du filgrastim pour la mobilisation des PBPC, le filgrastim doit être arrêté ou sa posologie diminuée si la numération leucocytaire augmente jusqu’à> 70 x 10 9 / L.

Les risques associés à des doses accrues de chimiothérapie

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de chimiothérapies à haute dose, car l’amélioration du pronostic tumoral n’a pas été démontrée et l’augmentation des doses d’agents chimiothérapeutiques peut entraîner une augmentation des toxicités, notamment cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir les informations de prescription spécifiques). agents de chimiothérapie utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement par le filgrastim seul n’exclut pas la thrombocytopénie et l’anémie dues à une chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité de recevoir des doses plus élevées de chimiothérapie (p. Ex. Doses complètes selon le calendrier prescrit), le patient pourrait être plus à risque de thrombocytopénie et d’anémie. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques uniques ou combinés connus pour provoquer une thrombocytopénie sévère.

Il a été démontré que l’utilisation de PBPC mobilisées par le filgrastim réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie à la suite d’une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions spéciales

Les effets du filgrastim chez les patients présentant des progéniteurs myéloïdes sensiblement réduits n’ont pas été étudiés. Filgrastim agit principalement sur les précurseurs neutrophiles pour exercer son effet dans l’élévation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, chez les patients présentant des précurseurs réduits, la réponse neutrophile peut être diminuée (comme ceux traités par une radiothérapie ou une chimiothérapie étendue, ou ceux avec une infiltration de moelle osseuse par une tumeur).

Des troubles vasculaires, y compris une maladie veino-occlusive et des troubles du volume liquidien, ont été signalés occasionnellement chez des patients subissant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation.

Des cas de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients recevant du G-CSF après une greffe de moelle osseuse allogénique (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par facteur de croissance a été associée à des scintigraphies osseuses anormales transitoires. Cela devrait être pris en compte lors de l’interprétation des résultats d’imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients subissant une mobilisation des PBPC

Mobilisation de PBPC

Il n’y a pas de comparaisons prospectives randomisées entre les deux méthodes de mobilisation recommandées (le filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein de la même population de patients. Le degré de variation entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire de cellules CD34 + signifie que la comparaison directe entre différentes études est difficile. Il est donc difficile de recommander une méthode optimale. Le choix de la méthode de mobilisation doit être considéré par rapport aux objectifs généraux du traitement pour un patient donné.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Les patients qui ont subi un traitement myélodépresseur antérieur très étendu peuvent ne pas montrer une mobilisation suffisante de PBPC pour atteindre le rendement minimum recommandé (2,0 x 106 cellules CD34 + / kg) ou une accélération de la récupération plaquettaire au même degré.

Certains agents cytotoxiques présentent des toxicités particulières au groupe progéniteur hématopoïétique et peuvent affecter négativement la mobilisation des progéniteurs. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine, lorsqu’ils sont administrés pendant des périodes prolongées avant les tentatives de mobilisation des progéniteurs, peuvent réduire le rendement des progéniteurs. Cependant, l’administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BCNU) avec le filgrastim s’est révélée efficace pour la mobilisation des progéniteurs. Lorsque la greffe de cellules progénitrices du sang périphérique est envisagée, il est conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches au début du traitement du patient. Une attention particulière devrait être accordée au nombre de progéniteurs mobilisés chez de tels patients avant l’administration d’une chimiothérapie à haute dose. Si les rendements sont insuffisants, tel que mesuré par les critères ci-dessus, d’autres formes de traitement ne nécessitant pas de soutien progéniteur doivent être envisagées.

Évaluation des rendements des cellules progénitrices

En évaluant le nombre de cellules progénitrices récoltées chez les patients traités par le filgrastim, une attention particulière doit être accordée à la méthode de quantification. Les résultats de l’analyse cytométrique en flux des nombres de cellules CD34 + varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et, par conséquent, les recommandations de chiffres basés sur des études dans d’autres laboratoires doivent être interprétées avec prudence.

L’analyse statistique de la relation entre le nombre de cellules CD34 + réinfectées et le taux de récupération plaquettaire après une chimiothérapie à haute dose indique une relation complexe mais continue.

La recommandation d’un rendement minimum de ≥ 2,0 x 106 cellules CD34 + / kg est basée sur l’expérience publiée aboutissant à une reconstitution hématologique adéquate. Les rendements supérieurs à ce rendement minimum semblent correspondre à une récupération plus rapide; ceux ci-dessous avec une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs normaux en cours de mobilisation de cellules progénitrices du sang périphérique

La mobilisation des PBPC ne procure pas de bénéfice clinique direct aux donneurs normaux et ne devrait être envisagée qu’à des fins de transplantation de cellules souches allogéniques.

La mobilisation des PBPC ne devrait être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères d’éligibilité cliniques et biologiques normaux pour le don de cellules souches. Une attention particulière devrait être accordée aux valeurs hématologiques et aux maladies infectieuses. L’innocuité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été évaluées chez les donneurs normaux de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée très fréquemment chez des patients recevant du filgrastim. La numération plaquettaire doit donc être étroitement surveillée.

Une thrombocytopénie transitoire (plaquettes <100 x 10 9 / L) après administration de filgrastim et leucaphérèse a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ceux-ci, deux cas de plaquettes <50 x 10 9 / L ont été rapportés et attribués à la procédure de leucaphérèse. Si plus d’une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être accordée aux donneurs dont les plaquettes sont <100 x 10 9 / L avant la leucaphérèse; en général, l’aphérèse ne doit pas être pratiquée si les plaquettes sont <75 x 10 9 / L.

La leucaphérèse ne doit pas être réalisée chez les donneurs anticoagulés ou présentant des anomalies connues de l’hémostase. L’administration de filgrastim doit être interrompue ou son dosage doit être réduit si la numération leucocytaire augmente jusqu’à> 70 x 10 9 / L. Les donneurs qui reçoivent des G-CSF pour la mobilisation des PBPC doivent être surveillés jusqu’à ce que les indices hématologiques redeviennent normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs normaux à la suite de l’utilisation du G-CSF. La signification de ces changements est inconnue. Néanmoins, un risque de promotion d’un clone myéloïde malin ne peut être exclu. Il est recommandé que le centre d’aphérèse effectue un enregistrement systématique et un suivi des donneurs de cellules souches pendant au moins 10 ans pour assurer le suivi de la sécurité à long terme.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été rapportés chez des donneurs sains et des patients après administration de G-CSF. Certains cas de rupture splénique ont été fatals. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple, examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les donneurs et / ou les patients rapportant des douleurs abdominales hautes ou des douleurs aux épaules.

Chez les donneurs normaux, une dyspnée a été rapportée fréquemment et d’autres effets indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats pulmonaires et hypoxie) ont été rapportés peu fréquemment. En cas d’effets indésirables pulmonaires suspectés ou confirmés, l’arrêt du traitement par le filgrastim doit être envisagé et des soins médicaux appropriés doivent être prodigués.

Précautions particulières chez les receveurs de PBPC allogéniques mobilisés avec le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre la greffe de PBPC allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD aiguë et chronique par rapport à la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients SCN

Nombre de cellules sanguines

Une thrombocytopénie a été fréquemment rapportée chez des patients recevant du filgrastim. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement par le filgrastim. Il convient d’envisager un arrêt intermittent ou une diminution de la dose de filgrastim chez les patients présentant une thrombocytopénie, c’est-à-dire des plaquettes régulièrement <100 000 / mm 3 .

D’autres changements dans les cellules sanguines se produisent, y compris l’anémie et l’augmentation transitoire des progéniteurs myéloïdes, qui nécessitent une surveillance étroite des numérations cellulaires.

Transformation en leucémie ou syndrome myélodysplasique

Un soin particulier doit être pris dans le diagnostic des NCS afin de les distinguer des autres troubles hématopoïétiques tels que l’anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. La numération globulaire complète avec numération différentielle et plaquettaire et une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être effectuées avant le traitement.

Il y avait une basse fréquence (environ 3%) des syndromes myelodysplastic (MDS) ou de la leucémie dans les patients d’essai clinique avec SCN traité avec le filgrastim. Cette observation n’a été faite que chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et n’ont aucun rapport avec le traitement par le filgrastim. Un sous-groupe d’environ 12% des patients ayant eu des évaluations cytogénétiques normales au départ a ensuite été trouvé avoir des anomalies, y compris la monosomie 7, sur une évaluation répétée de routine. Si les patients atteints de SCN développent une cytogénétique anormale, les risques et les avantages de la poursuite du filgrastim doivent être soigneusement pesés; le filgrastim doit être arrêté si un SMD ou une leucémie survient. À l’heure actuelle, on ne sait pas si le traitement à long terme des patients atteints de NCS prédisposera les patients à des anomalies cytogénétiques, des SMD ou à une transformation leucémique. Il est recommandé d’effectuer des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse chez les patients à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois).

Autres précautions spéciales

Les causes de neutropénie transitoire telles que les infections virales doivent être exclues.

Des cas de splénomégalie ont été rapportés très fréquemment et des cas de rupture splénique ont été fréquemment rapportés après l’administration de filgrastim. Les personnes recevant du filgrastim qui rapportent des douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen et / ou de l’épaule doivent être évaluées pour une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Trente et un pour cent (31%) des patients dans les études ont été documentés comme ayant une splénomégalie palpable. Des augmentations de volume, mesurées radiographiquement, sont survenues tôt pendant le traitement par le filgrastim et ont eu tendance à se stabiliser plus tard au cours du traitement. Des réductions de dose ont été notées pour ralentir ou arrêter la progression de l’élargissement splénique et chez 3% des patients une splénectomie était nécessaire. La taille de la rate devrait être évaluée régulièrement. La palpation abdominale devrait être suffisante pour détecter des augmentations anormales du volume splénique.

L’hématurie était fréquente et une protéinurie est survenue chez un petit nombre de patients. Des analyses d’urine régulières doivent être effectuées pour surveiller cet événement.

L’innocuité et l’efficacité chez les nouveau-nés et les patients atteints de neutropénie auto-immune n’ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie ont été rapportés fréquemment après l’administration de filgrastim. Les personnes recevant du filgrastim qui rapportent des douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen et / ou de l’épaule doivent être évaluées pour une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique.

Nombre de cellules sanguines

La surveillance prénatale doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement et avec une augmentation considérable du nombre de neutrophiles à la dose initiale de filgrastim. Il est recommandé de mesurer l’ANC quotidiennement pendant les 2 à 3 premiers jours d’administration du filgrastim. Par la suite, il est recommandé que l’ANC soit mesuré au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et ensuite une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines pendant le traitement d’entretien. Au cours d’une administration intermittente avec 30 MU (300 microgrammes) / jour de filgrastim, il peut y avoir de grandes fluctuations dans les ANC du patient au fil du temps. Afin de déterminer la nacelle ou le nadir d’un patient, il est recommandé de prélever des échantillons de sang pour la mesure de l’ANC immédiatement avant toute administration programmée de filgrastim.

Risque associé à l’augmentation des doses de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul n’exclut pas la thrombocytopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. En raison de la possibilité de recevoir des doses plus élevées ou un plus grand nombre de ces médicaments sous traitement par le filgrastim, le patient peut présenter un risque plus élevé de développer une thrombocytopénie et une anémie. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et malignités provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être due à des infections opportunistes infiltrant la moelle osseuse telles que le complexe de Mycobacterium avium ou à des malignités telles que le lymphome. Chez les patients présentant des infections infiltrant la moelle osseuse ou des tumeurs malignes connues, envisager un traitement approprié pour le traitement de l’affection sous-jacente en plus de l’administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection infiltrant la moelle osseuse ou à une tumeur maligne n’ont pas été bien établis.

Précautions particulières en cas de drépanocytose et de drépanocytose

Des cas de drépanocytose, parfois fatals, ont été rapportés avec l’utilisation du filgrastim chez des sujets atteints de drépanocytose ou de drépanocytose. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent l’utilisation du filgrastim chez les patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose et seulement après une évaluation minutieuse des risques et des avantages potentiels.

Tous les patients

Accofil contient du sorbitol (E420) en tant qu’excipient à une concentration de 50 mg / ml. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas utiliser ce médicament.

L’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), le nom commercial du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

Une aortite a été rapportée après administration de G-CSF chez des sujets sains et chez des patients cancéreux. Les symptômes observés comprenaient de la fièvre, des douleurs abdominales, des malaises, des maux de dos et des marqueurs inflammatoires accrus (p. Ex., Protéine C-réactive et numération des globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie et généralement résolue après l’arrêt du G-CSF. Voir aussi la section 4.8.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n’ont pas été définitivement établies. In view of the sensitivity of rapidly dividing myeloid cells to myelosuppressive cytotoxic chemotherapy, the use of filgrastim is not recommended in the period from 24 hours before to 24 hours after chemotherapy. Preliminary evidence from a small number of patients treated concomitantly with filgrastim and 5-Fluorouracil indicates that the severity of neutropenia may be exacerbated.

Possible interactions with other haematopoietic growth factors and cytokines have not yet been investigated in clinical trials.

Since lithium promotes the release of neutrophils, it is likely to potentiate the effect of filgrastim. Although this interaction has not been formally investigated, there is no evidence that such an interaction is harmful.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

There are no or limited data from the use of filgrastim in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity. An increased incidence of embryo-loss has been observed in rabbits at high multiples of the clinical exposure and in the presence of maternal toxicity (see section 5.3). There are reports in the literature where the transplacental passage of filgrastim in pregnant women has been demonstrated.

Filgrastim is not recommended during pregnancy.

Allaitement maternel

It is unknown whether filgrastim / metabolites are excreted in human milk. A risk to the newborns /infants cannot be excluded. A decision must be made whether to discontinue breastfeeding

Or to discontinue/abstain from filgrastim therapy taking into account the benefit of breast feeding for the child and the benefit of therapy for the woman.

La fertilité

Filgrastim did not affect reproductive performance or fertility in male or female rats (see section 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Accofil may have a minor influence on the ability to drive and use machines.

Dizziness may occur following the administration of Accofil (see section 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

The most serious adverse reactions that may occur during Filgrastim treatment include: anaphylactic reaction, serious pulmonary adverse events (including interstitial pneumonia and ARDS), capillary leak syndrome, severe splenomegaly/splenic rupture, transformation to myelodysplastic syndrome or leukaemia in SCN patients, GvHD in patients receiving allogeneic bone marrow transfer or peripheral blood cell progenitor cell transplant and sickle cell crisis in patients with sickle cell disease.

The most commonly reported adverse reactions are pyrexia, musculoskeletal pain (which includes bone pain, back pain, arthralgia, myalgia, pain in extremity, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, neck pain), anaemia, vomiting, and nausea. In clinical trials in cancer patients musculoskeletal pain was mild or moderate in 10%, and severe in 3% of patients.

Résumé tabulé des effets indésirables

The data in the tables below describe adverse reactions reported from clinical trials and spontaneous reporting. Within each frequency grouping undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.

The assessment of undesirable effects is based on the following frequency data:

Très commun: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1000 à <1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000

Very rare: < 1/10,000

Not known: cannot be estimated from the available data.

Classe d’organe système MedDRA

Effets indésirables

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Anaemia e

Splenomegaly a

Haemoglobin decreased e

Leukocytosis a

Splenic rupture a

Sickle cell anaemia with crisis

Troubles du système immunitaire

Graft versus Host Disease b

Drug hypersensitivity a

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Decreased Appetite e

Blood lactate dehydrogenase increased

Hyperuricaemia

Blood uric acid increased

La glycémie a diminué

Pseudogout a (Chondrocalcinosis Pyrophosphate)

Fluid volume disturbances

Troubles du système nerveux

Headache a

Dizziness, Hypoaesthesia, Paraesthesia

Troubles vasculaires

Hypotension

Hypertension

Veno-occlusive disease d

Capillary leak syndrome a ,Aortitis

Troubles psychiatriques

Insomnie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Haemoptysis

Dyspnée

Cough a

Oropharyngeal pain a,e

Épistaxis

Acute respiratory distress syndrome a

Respiratory failure a

Pulmonary oedema a

Interstitial lung disease a

Lung infiltration a

Hémorragie pulmonaire

Hypoxia

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhoea a,e

Vomiting a,e

Nausea a

Constipation e

Oral Pain

Troubles hépatobiliaires

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Hépatomégalie

La gamma-glutamyl transférase a augmenté

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopecia a

Rash a

Érythème

Rash maculopapular

Sweets syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis)

Cutaneous vasculitis a

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Musculoskeletal pain c

Spasmes musculaires

Ostéoporose

Bone density decreased

Exacerbation of rheumatoid arthritis

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Hématurie

Protéinurie

Urine abnormality

Glomérulonéphrite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue a

Mucosal inflammation a

Pyrexie

Chest pain a

Asthenia a

Pain a

Malaise e

Oedema peripheral e

Réaction au site d’injection

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Transfusion reaction e

Infections et infestations

État septique

Bronchite

Infection des voies respiratoires supérieures

Infection urinaire

a See section 4.8, Description of selected adverse reactions

b There have been reports of GvHD and fatalities in patients after allogeneic bone marrow transplantation (see section 4.8, Description of selected adverse reactions)

c Includes bone pain, back pain, arthralgia, myalgia, pain in extremity, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, neck pain

d Cases were observed in the post-marketing setting with filgrastim in patients undergoing bone marrow transplant or PBPC mobilization

e Adverse events with higher incidence in Filgrastim patients compared to placebo and associated with the sequelae of the underlying malignancy or cytotoxic chemotherapy

Description des effets indésirables sélectionnés

GvHD

There have been reports of GvHD and fatalities in patients receiving G-CSF after allogeneic bone marrow transplantation (see sections 4.4 and 5.1).

Capillary leak syndrome

Cases of capillary leak syndrome have been reported in the post marketing setting with granulocyte colony-stimulating factor use. These have generally occurred in patients with advanced malignant diseases, sepsis, taking multiple chemotherapy medications or undergoing apheresis (see section 4.4).

In randomised, placebo-controlled clinical studies, filgrastim did not increase the incidence of undesirable effects associated with cytotoxic chemotherapy. In those clinical trials, undesirable effects reported with equal frequency in cancer patients treated with filgrastim/chemotherapy and placebo/chemotherapy included nausea and vomiting, alopecia, diarrhoea, fatigue, anorexia, mucositis, headache, cough, skin rash, chest pain, generalised weakness, sore throat, constipation and pain.

In the post-marketing setting cutaneous vasculitis has been reported in patients treated with filgrastim. The mechanism of vasculitis in patients receiving filgrastim is unknown. The frequency is estimated as uncommon from clinical trial data.

Sweets syndrome

Cases of Sweets syndrome (acute febrile dermatosis) have been reported in the post-marketing setting. The frequency is estimated as uncommon from clinical trial data.

Pulmonary adverse events

In clinical studies and the post-marketing setting pulmonary adverse effects including interstitial lung disease, pulmonary oedema, and lung infiltration have been reported in some cases with an outcome of respiratory failure or acute respiratory distress syndrome (ARDS), which may be fatal (see section 4.4)

Splenomegaly and Splenic rupture

Cases of splenomegaly and splenic rupture have been reported uncommonly following administration of filgrastim. Some cases of splenic rupture were fatal (see section 4.4).

Hypersensibilité

Hypersensitivity-type reactions including anaphylaxis, rash, urticaria, angioedema, dyspnoea and hypotension occurred on initial or subsequent treatment in clinical studies and in post-marketing experience. Overall, reports were more common after intravenous administration. In some cases, symptoms have recurred with rechallenge, suggesting a causal relationship. Filgrastim should be permanently discontinued in patients who experience a serious allergic reaction.

In the post-marketing setting, isolated cases of sickle cell crises have been reported in patients with sickle cell disease (see section 4.4). The frequency is estimated as uncommon from clinical trial data.

Cutaneous vasculitis

Cutaneous vasculitis has been reported in patients treated with Filgrastim. The mechanism of vasculitis in patients receiving Filgrastim is unknown. During long term use cutaneous vasculitis has been reported in 2% of SCN patients.

Pseudogout (chondrocalcinosis pyrophosphate)

Pseudogout has been reported in cancer patients treated with filgrastim, and the frequency is estimated as uncommon from clinical trial data.

Leukocytosis

Leukocytosis (WBC > 50 x 10 9 /L) was observed in 41% of donors and transient thrombocytopenia (platelets < 100 x 10 9 /L) following filgrastim treatment and leukapheresis was observed in 35% of donors.

Population pédiatrique

Data from clinical studies in paediatric patients indicate that the safety and efficacy of filgrastim are similar in both adults and children receiving cytotoxic chemotherapy suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim. The only consistently reported adverse event was musculoskeletal pain which is no different from the experience in the adult population.

There is insufficient data to further evaluate filgrastim use in paediatric subjects.

D’autres populations spéciales

Utilisation gériatrique

No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects over 65 years of age compared to younger adult (>18 years of age) subjects receiving cytotoxic chemotherapy and clinical experience has not identified differences in the responses between elderly and younger adult patients. There are insufficient data to evaluate Accofil use in geriatric subjects for other approved Accofil indications.

Paediatric SCN patients

Cases of decreased bone density and osteoporosis have been reported in paediatric patients with severe chronic neutropenia receiving chronic treatment with filgrastim.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

The effects of Accofil overdose have not been established. Discontinuation of filgrastim therapy usually results in a 50% decrease in circulating neutrophils within 1 to 2 days, with a return to normal levels in 1 to 7 days.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Pharmacotherapeutic group: cytokines ATC code: L03AA02

Accofil is a biosimilar medicinal product. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques

Human G-CSF is a glycoprotein which regulates the production and release of functional neutrophils from the bone marrow. Accofil containing r-metHuG-CSF (filgrastim) causes marked increases in peripheral blood neutrophil counts within 24 hours, with minor increases in monocytes. In some SCN patients, filgrastim can also induce a minor increase in the number of circulating eosinophils and basophils relative to baseline; some of these patients may present with eosinophilia or basophilia already prior to treatment. Elevations of neutrophil counts are dose-dependent at recommended doses. Neutrophils produced in response to filgrastim show normal or enhanced function as demonstrated by tests of chemotactic and phagocytic function. Following termination of filgrastim therapy, circulating neutrophil counts decrease by 50% within 1 to 2 days, and to normal levels within 1 to 7 days.

Use of filgrastim in patients undergoing cytotoxic chemotherapy leads to significant reductions in the incidence, severity and duration of neutropenia and febrile neutropenia. Treatment with filgrastim significantly reduces the duration of febrile neutropenia, antibiotic use and hospitalisation after induction chemotherapy for acute myelogenous leukaemia or myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation. The incidence of fever and documented infections were not reduced in either setting. The duration of fever was not reduced in patients undergoing myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation.

Use of filgrastim, either alone, or after chemotherapy, mobilises haematopoietic progenitor cells into peripheral blood. These autologous PBPCs may be harvested and infused after high-dose cytotoxic therapy, either in place of, or in addition to bone marrow transplantation. Infusion of PBPCs accelerates haematopoietic recovery reducing the duration of risk for haemorrhagic complications and the need for platelet transfusions. Recipients of allogeneic PBPCs mobilised with filgrastim experienced significantly more rapid haematological recovery, leading to a significant decrease in time to unsupported platelet recovery when compared with allogeneic bone marrow transplantation.

One retrospective European study evaluating the use of G-CSF after allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukaemias suggested an increase in the risk of GvHD, treatment related mortality (TRM) and mortality when G-CSF was administered. In a separate retrospective international study in patients with acute and chronic myelogenous leukaemias, no effect on the risk of GvHD, TRM and mortality was seen. A meta-analysis of allogeneic transplant studies, including the results of nine prospective randomized trials, 8 retrospective studies and 1 case-controlled study, did not detect an effect on the risks of acute GvHD, chronic GvHD or early treatment-related mortality.

Relative risk (95% CI) of GvHD and TRM following treatment with G-CSF after bone marrow (BM) transplantation

Publication

Period of Study

N

Acute Grade II – IV GvHD

Chronic GvHD

TRM

Meta-Analysis (2003)

1986 – 2001 a

1198

1,08

(0.87, 1.33)

1,02

(0.82, 1.26)

0.70

(0.38, 1.31)

European Retrospective Study (2004)

1992 – 2002 b

1789

1,33

(1.08, 1.64)

1,29

(1.02, 1.61)

1,73

(1.30, 2.32)

International Retrospective Study (2006)

1995 – 2000 b

2110

1,11

(0.86, 1.42)

1,10

(0.86, 1.39)

1,26

(0.95, 1.67)

a Analysis includes studies involving BM transplant during this period; some studies used GM-CSF

b Analysis includes patients receiving BM transplant during this period

Use of filgrastim for the mobilisation of PBPCs in normal donors prior to allogeneic PBPC transplantation

In normal donors, a 10 micrograms/kg/day dose administered subcutaneously for 4 – 5 consecutive days allows a collection of ≥ 4 x 10 6 CD34 + cells/kg recipient body weight in the majority of the donors after two leukaphereses.

Use of filgrastim in adults with SCN (severe congenital, cyclic, and idiopathic neutropenia) induces a sustained increase in ANCs in peripheral blood and a reduction of infection and related events.

Use of filgrastim in patients with HIV infection maintains normal neutrophil counts to allow scheduled dosing of antiviral and/or other myelosuppressive treatments. There is no evidence that patients with HIV infection treated with filgrastim show an increase in HIV replication.

As with other haematopoietic growth factors, G-CSF has shown in vitro stimulating properties on human endothelial cells.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Following subcutaneous administration of recommended doses, serum concentrations were maintained above10 ng/ml for 8 – 16 hours.

Distribution

The volume of distribution in blood is approximately 150 ml/kg.

Élimination

Clearance of filgrastim has been shown to follow first-order pharmacokinetics after both subcutaneous or intravenous administration. The serum elimination half-life of filgrastim is approximately 3.5 hours, with a clearance rate of approximately 0.6 ml/min/kg. Continuous infusion with Accofil over a period of up to 28 days, in patients recovering from autologous bone-marrow transplantation, resulted in no evidence of drug accumulation and comparable half-lives.

Linéarité

There is a positive linear correlation between the dose and the serum concentration of filgrastim, whether administered intravenously or subcutaneously. Following subcutaneous administration of recommended doses , serum concentrations were maintained above 10ng/ml for 8 to 16 hours. The volume of distribution in blood is approximately 150ml/kg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Filgrastim was studied in repeated dose toxicity studies up to 1 year in duration which revealed changes attributable to the expected pharmacological actions including increases in leukocytes, myeloid hyperplasia in bone marrow, extramedullary granulopoiesis and splenic enlargement. These changes all reversed after discontinuation of treatment.

Effects of filgrastim on prenatal development have been studied in rats and rabbits. Intravenous (80 µg/kg/day) administration of filgrastim to rabbits during the period of organogenesis was maternally toxic and increased spontaneous abortion, post-implantation loss, and decreased mean live litter size and fetal weight were observed.

Based on reported data for another filgrastim product similar to Accofil, comparable findings plus increased fetal malformations were observed at 100 µg/kg/day, a maternally toxic dose which corresponded to a systemic exposure of approximately 50-90 times the exposures observed in patients treated with the clinical dose of 5 µg/kg/day. The no observed adverse effect level for embryo-fetal toxicity in this study was 10 µg/kg/day, which corresponded to a systemic exposure of approximately 3-5 times the exposures observed in patients treated with the clinical dose.

In pregnant rats, no maternal or fetal toxicity was observed at doses up to 575 µg/kg/day. Offspring of rats administered filgrastim during the peri-natal and lactation periods, exhibited a delay in external differentiation and growth retardation (≥20 µg/kg/day) and slightly reduced survival rate (100 µg/kg/day).

Filgrastim had no observed effect on the fertility of male or female rats.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acetic acid glacial

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Accofil must not be diluted with saline solutions.

Diluted filgrastim may be adsorbed to glass and plastic materials.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

36 mois.

Chemical and physical in-use stability of the diluted solution for infusion has been demonstrated for 24 hours at 2 °C to 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C to 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.

6.4 Précautions particulières de conservation

Store in a refrigerator (2 °C – 8 °C). Ne pas congeler.

Accidental one-time exposure to freezing temperatures does not adversely affect the stability of Accofil. If exposure has been greater than 24 hours or frozen more than once then Accofil should NOT be used.

Within its shelf-life and for the purpose of ambulatory use, the patient may remove the product from the refrigerator and store it at room temperature (not above 25°C) for one single period of up to 15 days. At the end of this period, the product should not be put back in the refrigerator and should be disposed of.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Pre-filled syringe with injection needle, with or without a needle safety guard. Package containing one, three, five, seven or ten pre-filled syringe (s), with or without blister and alcohol swabs. The packs without blister are without needle safety guard. The blister packs are for individual syringes with prefixed needle safety guard. The pre-filled syringes are made from Type I glass with a permanently attached stainless steel needle in the tip and have 1/40 printed markings for graduations from 0.1 mL to 1 mL on the barrel. The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (see section 4.4). Each pre-filled syringe contains 0.5 ml solution.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

If required, Accofil may be diluted in 5% glucose. Dilution to a final concentration less than 0.2 MU (2 µg) per ml is not recommended at any time.

The solution should be visually inspected prior to use. Only clear solutions without particles should be used. Ne pas secouer.

For patients treated with filgrastim diluted to concentrations below 1.5 MU (15 µg) per ml, human serum albumin (HSA) should be added to a final concentration of 2 mg/ml. Example: In a final injection volume of 20 ml, total doses of filgrastim less than 30 MU (300 µg) should be given with 0.2 ml of 200 mg/ml (20%) human albumin solution added.

Accofil contains no preservative. In view of the possible risk of microbial contamination, Accofil pre-filled syringes are for single use only.

When diluted in 5% glucose, Accofil is compatible with glass and a variety of plastics including PVC, polyolefin (a co-polymer of polypropylene and polyethylene) and polypropylene.

Using the pre-filled syringe with a needle safety guard

The needle safety guard covers the needle after injection to prevent needle stick injury. This does not affect normal operation of the syringe. Depress the plunger slowly and evenly until the entire dose has been given and the plunger cannot be depressed any further. While maintaining pressure on the plunger, remove the syringe from the patient. The needle safety guard will cover the needle when releasing the plunger.

Using the pre-filled syringe without a needle safety guard

Administer the dose as per standard protocol.

Disposition

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date of first authorization: 18.09.2014

10. Date de révision du texte

25/05/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu