Abacavir / lamivudine 600 mg / 300 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Abacavir / Lamivudine 600 mg / 300 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate d’abacavir équivalant à 600 mg d’abacavir et à 300 mg de lamivudine.

Excipient (s) à effet notoire : jaune orangé (E110) 1,4 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé de couleur orange, modifié en forme de capsule, biconvexe, de 20,6 mm x 9,1 mm, portant l’inscription «300» d’un côté et «600» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’abacavir / lamivudine est indiqué dans les associations de médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant le début du traitement par l’abacavir, le dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 doit être effectué chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine raciale (voir rubrique 4.4). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B * 5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:

La dose recommandée d’Abacavir / Lamivudine est d’un comprimé une fois par jour.

Enfants de moins de 25 kg :

L’abacavir / lamivudine ne doit pas être administré aux enfants pesant moins de 25 kg, car il s’agit d’un comprimé à dose fixe qui ne peut pas être réduit.

L’abacavir / lamivudine est un comprimé à dose fixe et ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant des ajustements posologiques. Des préparations séparées d’abacavir ou de lamivudine sont disponibles dans les cas où l’arrêt ou l’ajustement posologique de l’une des substances actives est indiqué. Dans ces cas, le médecin doit se référer aux informations individuelles sur le produit pour ces médicaments.

Populations particulières :

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients de plus de 65 ans. Une attention particulière est recommandée dans ce groupe d’âge en raison des changements associés à l’âge tels que la diminution de la fonction rénale et l’altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale:

Abacavir / Lamivudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min, car l’ajustement de la dose nécessaire ne peut pas être effectué (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, par conséquent, l’utilisation d’abacavir / l et d’amivudine n’est pas recommandée à moins d’être jugée nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, une surveillance étroite est nécessaire et, si possible, une surveillance des taux plasmatiques d’abacavir est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’abacavir / lamivudine est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité de l’abacavir / lamivudine chez les enfants pesant moins de 25 kg n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Usage oral.

Abacavir / Lamivudine peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Voir les sections 4.4 et 4.8.

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les mises en garde spéciales et les précautions relatives à l’abacavir et à la lamivudine sont incluses dans cette section. Il n’y a pas de précautions et d’avertissements supplémentaires concernant l’abacavir / lamivudine.

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8)

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (HSR) (voir rubrique 4.8) caractérisé par de la fièvre et / ou une éruption cutanée avec d’autres symptômes indiquant une atteinte multi-organe. Des HSR ont été observés avec l’abacavir, dont certains ont menacé le pronostic vital et, dans de rares cas, sont mortels, lorsqu’ils ne sont pas pris en charge de manière appropriée.

Le risque que l’abacavir HSR survienne est élevé chez les patients dont le test de dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 est positif. Cependant, les HSR abacavir ont été rapportés à une fréquence plus faible chez les patients qui ne portent pas cet allèle.

Par conséquent, les éléments suivants doivent être respectés:

• Le statut HLA-B * 5701 doit toujours être documenté avant le début du traitement.

• L’abacavir / lamivudine ne doit jamais être instauré chez les patients ayant un statut HLA-B * 5701 positif, ni chez les patients dont le statut HLA-B * 5701 est négatif et chez lesquels un abacavir HSR a été suspecté sur un schéma antérieur contenant de l’abacavir. (par exemple Ziagen, Trizivir, Triumeq)

• L’abacavir / lamivudine doit être arrêté sans délai , même en l’absence de l’allèle HLA-B * 5701, si une HSR est suspectée. Un retard dans l’arrêt du traitement par Abacavir / Lamivudine après l’apparition d’une hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

• Après l’arrêt du traitement par Abacavir / Lamivudine en raison d’une HSR suspectée, l’Abacavir / Lamivudine ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être repris .

• Le redémarrage des produits contenant de l’abacavir après une suspicion de HSR abacavir peut entraîner un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension potentiellement mortelle et la mort.

• Afin d’éviter le redémarrage de l’abacavir, les patients qui ont eu un HSR présumé devraient recevoir l’ordre de se débarrasser de leurs comprimés Abacavir / Lamivudine restants.

Description clinique de l’ abacavir HSR

Abacavir HSR a été bien caractérisé par des études cliniques et au cours du suivi post-commercialisation. Les symptômes sont généralement apparus au cours des six premières semaines (délai médian d’apparition de 11 jours) de l’initiation du traitement par l’abacavir, bien que ces réactions puissent survenir à n’importe quel moment pendant le traitement.

Presque tous les HSR à l’abacavir comprennent la fièvre et / ou les éruptions cutanées. Les autres signes et symptômes qui ont été observés dans le cadre de l’abacavir HSR sont décrits en détail à la rubrique 4.8 (Description des effets indésirables sélectionnés), y compris les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Fait important, de tels symptômes peuvent mener à un mauvais diagnostic de HSR en tant que maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à la HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent mettre la vie en danger. Ces symptômes disparaissent habituellement après l’arrêt de l’abacavir.

Rarement, les patients qui ont arrêté l’abacavir pour des raisons autres que les symptômes de la HSR ont également présenté des réactions menaçant le pronostic vital dans les heures qui ont suivi la reprise du traitement par abacavir (voir rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés). Le redémarrage de l’abacavir chez ces patients doit être effectué dans un environnement où une assistance médicale est facilement disponible.

Acidose lactique

Une acidose lactique, habituellement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice).

L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être interrompu dans les cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique / lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des taux d’aminotransférase.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’analogues nucléosidiques à tout patient (en particulier obèse) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près.

Lipodystrophie

La thérapie antirétrovirale combinée a été associée à la redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnues. La connaissance du mécanisme est incomplète. Un lien entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase (IP) et la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) a été avancé. Un risque plus élevé de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et à des facteurs liés au médicament tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral et des troubles métaboliques associés. L’examen clinique devrait inclure l’évaluation des signes physiques de la redistribution de la graisse. Il faudrait envisager de mesurer les lipides sériques à jeun et la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée, mais une relation causale avec la lamivudine et l’abacavir est incertaine.

Risque d’échec virologique

– Traitement par les trois nucléosides: On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce lorsque l’abacavir et la lamivudine étaient associés au fumarate de ténofovir disoproxil en traitement uniquotidien.

– Le risque d’échec virologique avec l’abacavir / lamivudine pourrait être plus élevé qu’avec d’autres options thérapeutiques (voir rubrique 5.1).

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de l’abacavir / lamivudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. L’abacavir / lamivudine est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C chronique

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement du VIH et du virus de l’hépatite B (VHB), des informations supplémentaires concernant l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit pour les produits contenant de la lamivudine. pour le traitement du VHB.

Si Abacavir / Lamivudine est arrêté chez les patients co-infectés par le VHB, une surveillance périodique des tests de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB est recommandée, car le retrait de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l’hépatite (voir le résumé des caractéristiques du produit). contenant de la lamivudine qui sont indiqués pour le traitement du VHB).

Comme l’abacavir et la ribavirine partagent les mêmes voies de phosphorylation, une interaction intracellulaire possible entre ces médicaments a été postulée, ce qui pourrait entraîner une réduction des métabolites phosphorylés intracellulaires de la ribavirine et, par conséquent, une réduction de la réponse virologique soutenue. ) pour l’hépatite C (VHC) chez les patients co-infectés par le VHC traités par interféron pégylé plus RBV. Des résultats cliniques contradictoires sont rapportés dans la littérature sur la co-administration entre l’abacavir et la ribavirine.

Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par le VIH / VHC recevant un traitement antirétroviral contenant de l’abacavir pourraient présenter un risque de réponse plus faible à l’interféron pégylé / à la ribavirine. Des précautions doivent être prises lorsque des médicaments contenant de l’abacavir et de la ribavirine sont co-administrés. (voir la section 4.5).

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces réactions sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques de survenue tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si les troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, même des enfants séronégatifs, doit faire l’objet d’un suivi clinique et de laboratoire et doit faire l’objet d’une investigation approfondie en cas de dysfonction mitochondriale en cas de signes ou symptômes pertinents. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que l’abacavir / lamivudine ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection à VIH et qu’ils peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement de ces maladies associées au VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l’infarctus du myocarde et l’utilisation de l’abacavir. Ceux étudiés étaient principalement des patients antirétroviraux expérimentés. Les données issues des essais cliniques ont montré un nombre limité d’infarctus du myocarde et n’ont pas pu exclure une légère augmentation du risque. Dans l’ensemble, les données disponibles provenant des cohortes d’observation et des essais randomisés montrent une certaine incohérence, de sorte qu’il ne peut ni confirmer ni infirmer une relation causale entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. À ce jour, il n’existe aucun mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. Lors de la prescription d’Abacavir / Lamivudine, des mesures doivent être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Interactions médicamenteuses

L’abacavir / lamivudine ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l’emtricitabine.

La combinaison de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients

L’abacavir / lamivudine contient le colorant azoïque jaune orangé qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’abacavir / lamivudine contient de l’abacavir et de la lamivudine. Par conséquent, toutes les interactions identifiées à ce sujet sont pertinentes pour l’abacavir / lamivudine. Des études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives entre l’abacavir et la lamivudine.

L’abacavir est métabolisé par les enzymes UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l’alcool déshydrogénase; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs d’enzymes UGT ou de composés éliminés par l’alcool déshydrogénase pourrait altérer l’exposition à l’abacavir. La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans l’urine est médiée par les transporteurs de cations organiques (OCT); l’administration concomitante de lamivudine et d’inhibiteurs de l’OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

L’abacavir et la lamivudine ne sont pas métabolisés de manière significative par les enzymes du cytochrome P450 (tels que le CYP 3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6) ni n’inhibent ou induisent ce système enzymatique. Par conséquent, il existe peu de possibilités d’interactions avec les inhibiteurs de protéase antirétroviraux, les non nucléosidiques et d’autres médicaments métabolisés par les principales enzymes P450.

L’abacavir / lamivudine ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

La liste ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive mais est représentative des classes étudiées.

Drogues par domaine thérapeutique

Interaction

Changement de moyenne géométrique (%)

(Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

PRODUITS MÉDICINAUX ANTIRÉTROVIRAUX

Didanosine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire .

Didanosine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Zidovudine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Zidovudine / Lamivudine

Zidovudine 300 mg dose unique

Lamivudine 150 mg dose unique

Lamivudine: AUC ↔

Zidovudine: AUC ↔

Emtricitabine / Lamivudine

En raison des similitudes, Abacavir / Lamivudine ne doit pas être administré en même temps que d’autres analogues de la cytidine, tels que l’emtricitabine.

PRODUITS ANTI-INFECTIEUX

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique de l’abacavir / lamivudine n’est nécessaire.

Lorsque l’administration concomitante de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent être surveillés cliniquement. Des doses élevées de triméthoprime / sulfaméthoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n’ont pas été étudiées et devraient être évitées.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / lamivudine (160 mg / 800 mg une fois par jour pendant 5 jours / dose unique de 300 mg)

Lamivudine: ASC ↑ 40%

Triméthoprime: AUC ↔

Sulfaméthoxazole: AUC ↔

(inhibition du transporteur de cations organiques)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Rifampicine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Phénobarbital / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne / Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTIHISTAMINES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’HISTAMINE H2)

Ranitidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ranitidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Ranitidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

Cimétidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Cimetidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Cimétidine éliminée seulement en partie par un système de transport de cations organiques rénaux.

CYTOTOXIQUE

Cladribine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en clinique. Certains résultats cliniques soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l’utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOIDS

Méthadone / Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours / 600 mg une dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir: AUC ↔

C max ↓ 35%

Méthadone: CL / F ↑ 22%

Aucun ajustement posologique de l’abacavir / lamivudine n’est nécessaire.

L’ajustement posologique de la méthadone est improbable chez la majorité des patients; occasionnellement, une nouvelle titration de la méthadone peut être nécessaire.

Méthadone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

RÉTINOÏDES

Composés de rétinoïdes (par exemple isotrétinoïne) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible donnée voie d’élimination commune via l’alcool déshydrogénase.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Composés de rétinoïdes (par exemple isotrétinoïne) / Lamivudine

Aucune étude d’interaction médicamenteuse

Interaction non étudiée.

ANTIVIRAUX

Ribavirine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel théorique de réduction des métabolites phosphorylés intracellulaires.

Des précautions doivent être prises lorsque les deux médicaments sont co-administrés (voir rubrique 4.4).

DIVERS

Ethanol / Abacavir

(0,7 g / kg de dose unique / 600 mg de dose unique)

Abacavir: ASC ↑ 41% Éthanol: ASC ↔

(Inhibition de l’alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Éthanol / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Abréviations: ↑ = Augmenter; ↓ = diminuer; ↔ = pas de changement significatif; AUC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; C max = concentration maximale observée; CL / F = clairance orale apparente

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. Compte.

Des études chez l’animal avec l’abacavir ont montré une toxicité pour l’embryon et le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins. Des études chez l’animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des décès embryonnaires précoces chez les lapins, mais pas chez les rats. (voir section 5.3). Les principes actifs de l’abacavir / lamivudine peuvent inhiber la réplication de l’ADN cellulaire et l’abacavir s’est avéré cancérogène dans les modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le transfert placentaire de l’abacavir et de la lamivudine a été observé chez les humains.

Chez les femmes enceintes traitées par l’abacavir, plus de 800 résultats après l’exposition au premier trimestre et plus de 1000 après l’exposition aux deuxième et troisième trimestres indiquent l’absence d’effets malformatifs et foeto / néonatals. Chez les femmes enceintes traitées par lamivudine, plus de 1000 résultats du premier trimestre et plus de 1000 résultats d’exposition au deuxième et au troisième trimestre indiquent aucun effet malformatif et fœto-néonatal. Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’abacavir / lamivudine pendant la grossesse, mais le risque de malformation est peu probable chez l’homme d’après ces données.

Pour les patients co-infectés par l’hépatite et traités par un médicament contenant de la lamivudine, comme l’abacavir / lamivudine, et qui deviennent enceintes, il faut envisager la possibilité d’une récurrence de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine.

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation. L’abacavir est également excrété dans le lait maternel.

Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traitées pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu’à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent 24 semaines de âge. Il n’y a pas de données disponibles sur la sécurité de l’abacavir et de la lamivudine lorsqu’il est administré aux bébés de moins de trois mois.

Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que ni l’abacavir ni la lamivudine n’ont eu d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de l’abacavir / lamivudine doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés pour l’abacavir / lamivudine concordaient avec les profils d’innocuité connus de l’abacavir et de la lamivudine lorsqu’ils étaient administrés séparément. Pour un grand nombre de ces effets indésirables, il n’est pas clair s’ils sont liés à la substance active, au large éventail d’autres médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection par le VIH ou s’ils résultent du processus pathologique sous-jacent.

Un grand nombre des réactions indésirables énumérées dans le tableau ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) chez les patients présentant une hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, les patients présentant l’un de ces symptômes doivent être soigneusement évalués pour la présence de cette hypersensibilité (voir rubrique 4.4). Très rarement, des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lorsque l’hypersensibilité à l’abacavir ne pouvait pas être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés à l’abacavir ou à la lamivudine sont listés par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (> 1/10), communes (> 1/100 à <1/10), peu communes (> 1/1000 à <1/100), rares (> 1/10 000 à <1/1000 ), très rare (<1/10 000).

Système de corps

Abacavir

Lamivudine

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: Neutropénie et anémie (parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare: aplasie pure des globules rouges

Troubles du système immunitaire

Fréquent : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie

Troubles du système nerveux

Fréquent : mal de tête

Fréquent: Maux de tête, insomnie.

Très rare: Des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Toux, symptômes nasaux

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent : nausée, vomissement, diarrhée

Rare: une pancréatite a été rapportée, mais une relation causale avec le traitement par l’abacavir est incertaine

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales ou crampes, diarrhée

Rare: Hausse de l’amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: Hausse transitoire des enzymes hépatiques (AST, ALT),

Rare: Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Fréquent: éruption cutanée, alopécie

Rare: angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: Arthralgie, troubles musculaires

Rare: Rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue.

Fréquent: fatigue, malaise, fièvre.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et les symptômes de cette HSR sont énumérés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés à partir d’études cliniques ou de surveillance post-marketing. Ceux rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d’hypersensibilité sont en gras.

Presque tous les patients développant des réactions d’hypersensibilité auront de la fièvre et / ou des éruptions cutanées (généralement maculopapulaires ou urticariennes) dans le cadre du syndrome, mais des réactions sont survenues sans éruption cutanée ou fièvre. D’autres symptômes clés comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou constitutionnels tels que la léthargie et le malaise.

Peau

Éruption cutanée (habituellement maculopapulaire ou urticarienne)

Tube digestif

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales , ulcération buccale

Voies respiratoires

Dyspnée, toux , mal de gorge, syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte, insuffisance respiratoire

Divers

Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie

Neurologique / psychiatrie

Maux de tête , paresthésie

Hématologique

Lymphopénie

Foie / pancréas

Tests hépatiques élevés, hépatite, insuffisance hépatique

Musculo-squelettique

Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Urologie

Créatinine élevée, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent être mortels et, dans de rares cas, ont été fatals.

Le redémarrage de l’abacavir suite à une HSR abacavir entraîne un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence de la HSR est habituellement plus sévère que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension menaçant le pronostic vital et la mort. Des réactions similaires sont également survenues peu de temps après le redémarrage de l’abacavir chez des patients présentant un seul symptôme clé d’hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l’arrêt de l’abacavir; et, dans de très rares cas, on a également observé des patients qui ont repris le traitement sans présenter de symptômes de HSR (c.-à-d. des patients auparavant considérés comme tolérants à l’abacavir).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique, parfois mortelle, généralement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Lipodystrophie

La thérapie antirétrovirale combinée (CART) a été associée à la redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie) chez les patients VIH, notamment la perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, l’augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, l’hypertrophie mammaire et l’accumulation de graisse dorsocervicale.

Anomalies métaboliques

Le CART a été associé à des anomalies métaboliques telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’étude ARROW (COL105677) montre que 669 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 12 mois à 17 ans) ont reçu de l’abacavir et de la lamivudine une ou deux fois par jour (voir la section 5.1). Au sein de cette population, 104 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 pesant au moins 25 kg ont reçu l’abacavir et la lamivudine sous forme d’abacavir / lamivudine une fois par jour. Aucun problème de sécurité supplémentaire n’a été identifié chez les sujets pédiatriques ayant reçu une ou deux doses par jour par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le Schéma MHRA Yellow Card Scheme, Website – www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié après un surdosage aigu avec l’abacavir ou la lamivudine, hormis ceux listés comme effets indésirables.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. Puisque la lamivudine est dialysable, l’hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. On ne sait pas si l’abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, associations. Code ATC: J05AR02.

Mécanisme d’action: L’abacavir et la lamivudine sont des INTI et sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 (LAV2 et EHO). L’abacavir et la lamivudine sont tous deux métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en triphosphates (TP) respectifs qui sont les fragments actifs.

La lamivudine-TP et le carbovir-TP (la forme triphosphate active de l’abacavir) sont des substrats et des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH (RT). Cependant, leur activité antivirale principale est par l’incorporation de la forme de monophosphate dans la chaîne d’ADN virale, ayant pour résultat la terminaison de chaîne. L’abacavir et les lamivudine triphosphates montrent significativement moins d’affinité pour les ADN polymérases de la cellule hôte.

Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la lamivudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: didanosine, névirapine et zidovudine). L’activité antivirale de l’abacavir en culture cellulaire n’était pas antagonisée lorsqu’elle était associée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou inhibiteur de la protéase (IP). ) l’amprénavir.

Activité antivirale in vitro

Il a été démontré que l’abacavir et la lamivudine inhibent la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, notamment les lignées cellulaires transformées, les lignées dérivées de monocytes / macrophages et les cultures primaires de lymphocytes sanguins activés et de monocytes. macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour effectuer la réplication virale de 50% (EC 50 ) ou 50% de concentration inhibitrice (IC 50 ) varie selon le type de virus et de cellule hôte.

La CE 50 moyenne de l’abacavir contre les souches de VIH-1 IIIB et de VIH-1HXB2 en laboratoire variait de 1,4 à 5,8 μM. Les valeurs EC 50 moyennes ou moyennes de la lamivudine par rapport aux souches de VIH-1 de laboratoire variaient de 0,007 à 2,3 μM. La CE 50 moyenne contre les souches de VIH-2 de laboratoire (LAV2 et EHO) variait de 1,57 à 7,5 μM pour l’abacavir et de 0,16 à 0,51 μM pour la lamivudine.

Les valeurs EC 50 de l’abacavir contre les sous-types du groupe M du VIH-1 (AG) variaient de 0,002 à 1,179 μM, contre le groupe O de 0,022 à 1,21 μM et contre les isolats du VIH-2 de 0,024 à 0,49 μM. Pour la lamivudine, les valeurs de CE 50 contre les sous-types de VIH-1 variaient de 0,001 à 0,170 μM, contre le groupe O de 0,030 à 0,160 μM et contre les isolats de VIH-2 de 0,002 à 0,120 μM dans les cellules mononucléaires du sang périphérique.

Les échantillons de VIH-1 de base de sujets naïfs de thérapie sans substitutions d’acides aminés associés à la résistance ont été évalués en utilisant le test Virco Antivirogram ™ multi cycle (n = 92 de COL40263) ou le test Monogram Biosciences PhenoSense = 138 de ESS30009). Ces résultats ont conduit à des valeurs EC50 médianes de 0,912 μM (plage: 0,493 à 5,017 μM) et 1,26 μM (plage de 0,72 à 1,91 μM) respectivement pour l’abacavir et des valeurs EC50 médianes de 0,429 μM (plage: 0,200 à 2,007 μM) et 2,38 μM (1,37 à 3,68 μM) respectivement pour la lamivudine.

Dans trois études, des analyses phénotypiques de sensibilité d’isolats cliniques de patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux avec des sous-types non-B du groupe M du VIH-1 ont indiqué que tous les virus étaient entièrement sensibles à l’abacavir et à la lamivudine; une étude de 104 isolats comprenant les sous-types A et A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) et les formes recombinantes circulantes (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1), et un sous-type complexe recombinant_cpx (n = 1), une seconde étude de 18 isolats incluant le sous-type G (n = 14) et CRF_AG (n = 4) du Nigeria et une troisième étude de six isolats (n = 4 CRF_AG, n = 1 A et n = 1 indéterminé) d’Abidjan (Côte d’Ivoire).

Les isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n = 12, CRF02_AG, n = 12 et sous-type C ou CRF_AC, n = 13) de 37 patients non traités en Afrique et en Asie étaient sensibles à l’abacavir (IC 50 changements de pli <2,5) et lamivudine (IC 50 fois les changements <3,0), à l’exception de deux isolats CRF02_AG avec des changements de plis de 2,9 et 3,4 pour l’abacavir. Les isolats du groupe O de patients naïfs antiviraux testés pour l’activité de la lamivudine étaient très sensibles.

La combinaison de l’abacavir et de la lamivudine a démontré une activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de non-sous-type B et des isolats de VIH-2 ayant une activité antivirale équivalente à celle des isolats de sous-type B.

La résistance

Résistance in vivo

Des isolats résistants à l’abacavir du VIH-1 ont été sélectionnés in vitro dans la souche VIH-1 de type sauvage (HXB2) et sont associés à des changements génotypiques spécifiques dans la région du codon RT (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La sélection pour la mutation M184V s’est produite en premier et a entraîné une augmentation de deux fois de IC50. Un passage continu dans des concentrations croissantes de médicament a entraîné la sélection de doubles mutants RT 65R / 184V et 74V / 184V ou triple mutant RT 74V / 115Y / 184V. Deux mutations ont conféré une variation de la sensibilité à l’abacavir de 7 à 8 fois et des combinaisons de trois mutations ont été nécessaires pour conférer plus de 8 fois la sensibilité.

Passage avec un isolat clinique résistant à la zidovudine RTMC également sélectionné pour la mutation 184V.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d’un M184I ou, plus communément, d’un changement d’acide aminé M184V à proximité du site actif de la RT virale. Le passage du VIH-1 (HXB2) en présence de concentrations croissantes de 3TC entraîne des virus de haut niveau (> 100 à> 500 fois) résistants à la lamivudine et la mutation RT M184I ou V est rapidement sélectionnée. La CI50 pour HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 uM, tandis que la CI50 pour HXB2 contenant M184V est> 100 à 500 uM.

Traitement antiviral selon la résistance génotypique / phénotypique

Résistance in vivo (patients naïfs de traitement)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 et traités par antirétroviraux contenant de la lamivudine.

Les isolats de la plupart des patients présentant un échec virologique avec un traitement contenant de l’abacavir dans des essais cliniques pivots n’ont montré aucun changement lié aux INTI par rapport à la valeur initiale (45%) ou à la sélection M184V ou M184I (45%). La fréquence de sélection globale pour M184V ou M184I était élevée (54%), et moins fréquente était la sélection de L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) (voir le tableau ci-dessous). L’inclusion de zidovudine dans le régime a été trouvé pour réduire la fréquence de la sélection L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine: 0/40, sans zidovudine: 15/192, 8%).

Thérapie

Abacavir + Combivir1

Abacavir + lamivudine + NNRTI

Abacavir + lamivudine + PI (ou PI / ritonavir)

Total

Nombre de sujets

282

1094

909

2285

Nombre d’échecs virologiques

43

90

158

306

Nombre de génotypes sur thérapie

40 (100%)

51 (100%) 2

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V / I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAM 3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1. Combivir est une association à dose fixe de lamivudine et de zidovudine

2. Comprend trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets ayant des mutations analogiques de la thymidine ≥ 1 (TAM).

Les TAM peuvent être sélectionnés lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l’abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, les TAM n’ont pas été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir sans zidovudine (0/127), mais ont été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir et l’analogue de la thymidine zidovudine (22/86, 26%).

Résistance in vivo (patients expérimentés en thérapie)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 traités par un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine et confèrent une résistance élevée à la lamivudine. Les données in vitro tendent à suggérer que la poursuite de la lamivudine dans le régime antirétroviral malgré le développement de M184V pourrait fournir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement due à une altération de la capacité virale). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l’initiation d’INTIs sensibles doit toujours être préférée au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie à la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagé que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l’abacavir a été démontrée dans des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée, qui ont été prétraités avec et sont résistants à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de cinq essais cliniques où ABC a été ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 sujets, 123 (74%) avaient M184V / I, 50 (30%) avaient T215Y / F, 45 (27%) avaient M41L, 30 (18%) avaient K70R et 25 (15%) avaient D67N. K65R était absent et L74V et Y115F étaient peu communs (≤ 3%). La modélisation par régression logistique de la valeur prédictive du génotype (ajustée pour le VIH-1ARN plasmatique initial, le nombre de cellules CD4 +, le nombre et la durée des traitements antirétroviraux antérieurs) a montré que la présence de 3 mutations associées à la résistance réponse à la semaine 4 (p = 0,015) ou 4 mutations ou plus à la semaine 24 médiane (p≤0,012). De plus, le complexe d’insertion 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée à A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l’abacavir.

Mutation de la transcriptase inverse de la ligne de base

Semaine 4

(n = 166)

n

Médian

Changer l’ARNv (log 10 c / mL)

Pourcentage avec <400 copies / mL de vRNA

Aucun

15

-0,96

40%

M184V seul

75

-0,74

64%

Toute mutation NRTI

82

-0,72

65%

Deux mutations associées à l’INTI

22

-0,82

32%

Trois mutations associées à l’INTI

19

-0.30

5%

Au moins quatre mutations associées aux INTI

28

-0.07

11%

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l’abacavir nécessite M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée pour l’abacavir, ou M184V avec plusieurs TAM. La résistance croisée phénotypique à d’autres NRTI avec une mutation M184V ou M184I seule est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir conservent leurs activités antirétrovirales contre de tels variants du VIH-1. La présence de M184V avec K65R induit une résistance croisée entre l’abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine, et M184V avec L74V induit une résistance croisée entre l’abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de M184V avec Y115F entraîne une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d’interprétation génotypique de la résistance aux médicaments et des tests de sensibilité disponibles dans le commerce ont établi des seuils cliniques d’activité réduite pour l’abacavir et la lamivudine en tant qu’entités médicamenteuses distinctes prédisant la susceptibilité, la susceptibilité partielle ou la résistance selon la mesure directe de la susceptibilité ou le 1 phénotype de résistance du génotype viral. L’utilisation appropriée de l’abacavir et de la lamivudine peut être guidée en utilisant les algorithmes de résistance actuellement recommandés.

Une résistance croisée entre l’abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d’autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, est peu probable.

Expérience clinique

L’expérience clinique avec l’association de l’abacavir et de la lamivudine en traitement uniquotidien est principalement basée sur quatre études chez des sujets naïfs de traitement, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT) et deux études chez des sujets expérimentés , CAL30001 et ESS30008.

Patients naïfs de thérapie

La combinaison de l’abacavir et de la lamivudine en traitement uniquotidien est confirmée par une étude multicentrique, à double insu et contrôlée de 48 semaines (CNA30021) portant sur 770 adultes infectés par le VIH et n’ayant jamais reçu de traitement. Il s’agissait principalement de patients infectés par le VIH et asymptomatiques (stade CDC A). Ils ont été randomisés pour recevoir 600 mg d’abacavir (ABC) une fois par jour ou 300 mg deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d’éfavirenz une fois par jour. Les résultats sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-dessous:

Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans le CNA30021 selon l’ARN du VIH-1 de référence et les catégories de CD4 (sujets naïfs d’ITTe TLOVR ART).

ABC QD + 3TC + EFV (n = 384)

ABC BID + 3TC + EFV (n = 386)

Analyse TLOVR de la population ITT-E

Proportion avec l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml

Tous les sujets

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Catégorie d’ARN de base <100 000 copies / mL

141/217 (65%)

145/217 (67%)

Catégorie d’ARN de base> = 100 000 copies / mL

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Catégorie de base CD4 <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Catégorie de base CD4 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Référence CD4 catégorie 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Référence CD4 catégorie 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Catégorie de base CD4> 350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

> 1 log de réduction de l’ARN du VIH ou <50 cp / mL chez tous les patients

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Un succès clinique similaire (estimation ponctuelle de la différence de traitement: -1,7, IC à 95%: -8,4, 4,9) a été observé pour les deux régimes. De ces résultats, on peut conclure avec 95% de confiance que la différence réelle n’est pas supérieure à 8,4% en faveur du régime deux fois par jour. Cette différence de potentiel est suffisamment faible pour permettre une conclusion globale de non-infériorité de l’abacavir une fois par jour par rapport à l’abacavir deux fois par jour.

Il y avait une incidence globale faible, similaire d’échec virologique (charge virale> 50 copies / ml) dans les deux groupes de traitement une fois et deux fois par jour (10% et 8% respectivement). Dans la petite taille d’échantillon pour l’analyse génotypique, il y avait une tendance vers un plus haut taux de mutations NRTI-associées dans les régimes d’abacavir une fois par jour contre deux fois par jour abacavir. Aucune conclusion ferme n’a pu être tirée en raison des données limitées tirées de cette étude.

Il existe des données contradictoires dans certaines études comparatives avec l’abacavir / lamivudine ie . CHALEUR, ACTG5202 et ASSERT :

EPZ104057 (étude HEAT) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, avec placebo de 96 semaines dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacité relative de l’abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et du ténofovir / emtricitabine. (TDF / FTC, 300 mg / 200 mg), administrés une fois par jour en association avec le lopinavir / ritonavir (LPV / r, 800 mg / 200 mg) chez des adultes infectés par le VIH et n’ayant jamais reçu de traitement. L’analyse d’efficacité primaire a été réalisée à la semaine 48 avec poursuite de l’étude jusqu’à la semaine 96 et non-infériorité démontrée. Les résultats sont résumés ci-dessous:

Réponse virologique basée sur l’ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies / ml Population exposée à l’ITT M = F inclus

Réponse virologique

ABC / 3TC + LPV / r (N = 343)

TDF / FTC + LPV / r (N = 345)

Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

Réponse globale (stratifiée par l’ARN du VIH-1 de base)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%)

200/345

(58%)

Réponse par l’ARN du VIH-1 de base

<100 000 c / ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205

(69%)

119/205

(58%)

Réponse par l’ARN du VIH-1 de base

100 000 c / ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Une réponse virologique similaire a été observée pour les deux régimes (estimation ponctuelle de la différence de traitement à la semaine 48: 0,39%, IC à 95% : -6,63, 7,40).

L’étude ACTG 5202 était une étude comparative multicentrique, randomisée et comparant l’abacavir / lamivudine à double insu ou l’emtricitabine / ténofovir en association avec l’éfavirenz en ouvert ou l’atazanavir / ritonavir chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Les patients ont été stratifiés au dépistage sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 <100 000 et ≥ 100 000 copies / ml.

Une analyse intérimaire de ACTG 5202 a révélé que l’abacavir / lamivudine était associé à un risque statistiquement plus élevé d’échec virologique comparé à l’emtricitabine / ténofovir (défini comme charge virale> 1000 copies / ml à 16 semaines ou plus tard et avant 24 semaines Niveau d’ARN> 200 copies / ml à ou après 24 semaines) chez les sujets ayant une charge virale de dépistage ≥100 000 copies / ml (risque relatif estimé: 2,33, IC à 95%: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Le comité de surveillance de l’innocuité des données (DSMB) a recommandé que l’on envisage de modifier la prise en charge thérapeutique de tous les sujets dans la strate de charge virale élevée en raison des différences d’efficacité observées. Les sujets dans la strate à faible charge virale sont restés aveugles et en cours d’étude.

L’analyse des données provenant de sujets dans la couche de charge virale faible n’a montré aucune différence démontrable entre les squelettes nucléosidiques dans la proportion de patients exempts d’échec virologique à la semaine 96. Les résultats sont présentés ci-dessous:

– 88,3% avec ABC / 3TC contre 90,3% avec TDF / FTC lors de la prise d’atazanavir / ritonovir comme troisième médicament, différence de traitement -2,0% (IC 95% -7,5%, 3,4%),

– 87,4% avec ABC / 3TC contre 89,2% avec TDF / FTC, quand pris avec l’éfavirenz comme troisième médicament, différence de traitement -1,8% (IC 95% -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (étude ASSERT), étude randomisée multicentrique, ouverte, portant sur l’abacavir / lamivudine (ABC / 3TC, 600 mg / 300 mg) et le ténofovir / emtricitabine (TDF / FTC, 300 mg / 200 mg), administrée une fois par jour avec de l’éfavirenz ( EFV, 600 mg) chez les adultes naïfs d’ARV, HLA-B * 5701 négatifs, infectés par le VIH-1. Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Réponse virologique à la semaine 48 Population exposée à l’ITT <50 copies / ml TLOVR

ABC / 3TC + EFV (N = 192)

TDF / FTC + EFV (N = 193)

Réponse globale

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Réponse par l’ARN du VIH-1 de référence <100 000 c / mL

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Réponse par l’ARN du VIH-1 au départ ≥ 100 000 c / mL

53/97

(55%)

75/110

(68%)

À la semaine 48, un taux inférieur de réponse virologique a été observé pour ABC / 3TC par rapport à TDF / FTC (estimation ponctuelle de la différence de traitement: 11,6%, IC à 95% : 2,2, 21,1).

Patients ayant reçu une thérapie

Les données de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontré que l’abacavir / lamivudine une fois par jour présentait une efficacité virologique similaire à l’abacavir 300 mg deux fois par jour plus la lamivudine 300 mg une fois par jour ou 150 mg deux fois par jour chez les patients déjà traités.

Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités avec un échec virologique ont été randomisés et ont reçu un traitement par abacavir / lamivudine une fois par jour ou abacavir 300 mg deux fois par jour plus lamivudine 300 mg une fois par jour, en association avec le ténofovir et un IP ou un INNTI. semaines. Des réductions similaires de l’ARN du VIH-1 mesurées par l’aire moyenne sous la courbe moins la ligne de base ont été observées, indiquant que le groupe abacavir / lamivudine était non inférieur au groupe abacavir plus lamivudine deux fois par jour (AAUCMB, -1,65 log 10 copies / ml versus -1,83 log 10 copies / ml respectivement, IC à 95% -0,13, 0,38). Les proportions d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml (50% versus 47%) et <400 copies / ml (54% versus 57%) à la semaine 48 étaient également similaires dans chaque groupe (population ITT). Cependant, comme il n’y avait que des patients modérément expérimentés inclus dans cette étude avec un déséquilibre de la charge virale de base entre les bras, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Dans l’étude ESS30008, 260 patients avec suppression virologique sous traitement de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine, deux fois par jour et un IP ou un INNTI, ont été randomisés pour poursuivre ce traitement ou passer à l’abacavir / lamivudine plus un IP ou INNTI pour 48 semaines. Les résultats à 48 semaines ont indiqué que le groupe abacavir / lamivudine était associé à un résultat virologique similaire (non inférieur) par rapport au groupe abacavir plus lamivudine, sur la base des proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / ml (90% et 85% respectivement, IC 95% – 2,7, 13,5).

Le score de sensibilité génotypique (GSS) n’a pas été établi par le titulaire de l’AMM pour l’association abacavir / lamivudine. La proportion de patients prétraités dans l’étude CAL30001 avec un ARN du VIH <50 copies / mL à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique dans un traitement de fond optimisé (TTO) est tabulée. L’impact des principales mutations définies par l’IAS-USA sur l’abacavir ou la lamivudine et les mutations associées à la multirésistance aux NRTI par rapport au nombre de mutations de base sur la réponse a également été évalué. L’ESG a été obtenue à partir des rapports du Monogramme avec un virus sensible qui attribuait les valeurs «1-4» en fonction du nombre de médicaments dans le régime et avec un virus avec une sensibilité réduite attribuait la valeur «0». Les scores de sensibilité génotypique n’ont pas été obtenus pour tous les patients au départ. Des proportions similaires de patients dans les bras abacavir une fois par jour et deux fois par jour de CAL30001 avaient des scores GSS <2 ou ≥ 2 et ont été supprimés avec succès à <50 copies / mL à la semaine 48.

Proportion de patients traités par CAL30001 avec <50 copies / mL à la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique dans le TLCO et le nombre de mutations à l’inclusion

ABC / 3TC FDC QD

(n = 94)

Nombre de mutations de base 1

ABC BID + 3TC QD

(n = 88)

Genotypic SS dans OBT

Tout

0-1

2-5

6+

Tout

2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

0

12/26 (46%)

> 2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

0

27/56 (48%)

Inconnu

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

0

2/6 (33%)

Tout

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

0

41/88 (47%)

1 Principales mutations définies par l’IAS-USA à l’abacavir ou à la lamivudine et aux mutations associées à la résistance multi-NRTI

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021 chez des patients naïfs de traitement, les données de génotype ont été obtenues pour un sous-groupe de patients au moment du dépistage ou au départ, ainsi que pour les patients répondant à des critères d’échec virologique. Le sous-ensemble partiel de données disponibles sur CNA30021 est présenté ci-dessous, mais doit être interprété avec prudence. Des scores de sensibilité aux médicaments ont été attribués pour le génotype viral de chaque patient en utilisant l’algorithme de résistance aux médicaments génotypiques ANR VIH-1 de 2009. Chaque médicament sensible dans le régime a reçu un score de 1 et les médicaments pour lesquels l’algorithme ANRS prédit une résistance ont été attribués à la valeur «0».

Proportion de patients sous CNA30021 avec <50 cps / mL à la semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique dans l’OBT et le nombre de mutations à l’inclusion

ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N = 384)

Nombre de mutations de base 1

BID ABC + 3TC QD + EFV QD (N = 386)

Genotypic SS dans OBT

Tout

0-1

2-5

6+

Tout

2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

0

0

3/6 (50%)

> 2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

0

57/114 (50%)

Tout

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

0

60/120 (50%)

1 Major IAS-USA (Dec 2009) a défini des mutations pour l’abacavir ou la lamivudine

Population pédiatrique

Une comparaison d’un schéma posologique incluant l’abacavir et la lamivudine a été réalisée une fois par jour par rapport à deux fois par jour dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique et contrôlée sur des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’étude ARROW (COL105677) et ont reçu les doses recommandées dans les recommandations de traitement de l’Organisation mondiale de la Santé (Traitement antirétroviral de l’infection au VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines d’un régime incluant deux fois par jour l’abacavir et la lamivudine, 669 sujets éligibles ont été randomisés pour continuer deux fois par jour ou passer à l’abacavir et à la lamivudine une fois par jour pendant au moins 96 semaines supplémentaires. Au sein de cette population, 104 patients, pesant au moins 25 kg, ont reçu 600 mg d’abacavir et 300 mg de lamivudine sous forme d’abacavir / lamivudine une fois par jour, avec une durée médiane d’exposition de 596 jours.

Parmi les 669 sujets randomisés dans cette étude (de 12 mois à 17 ans), le groupe posologique abacavir / lamivudine une fois par jour a été démontré non inférieur au groupe deux fois par jour selon la marge de non-infériorité précisée de – 12%, pour le critère principal <80 c / mL à la semaine 48 ainsi qu’à la semaine 96 (critère secondaire) et tous les autres seuils testés (<200c / mL, <400c / mL, <1000c / mL), tous tombent bien dans cette marge de non-infériorité. Les analyses de sous-groupes testant l’hétérogénéité d’une fois par rapport à deux fois par jour n’ont montré aucun effet significatif du sexe, de l’âge ou de la charge virale lors de la randomisation. Les conclusions soutenaient la non-infériorité indépendamment de la méthode d’analyse.

Parmi les 104 patients ayant reçu l’abacavir / lamivudine, y compris ceux qui étaient entre 40 kg et 25 kg, la suppression virale était similaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que l’association fixe d’abacavir / lamivudine (FDC) était bioéquivalente à la lamivudine et à l’abacavir administrés séparément. Cela a été démontré dans une étude de bioéquivalence croisée à 3 doses de FDC (à jeun) contre 2 comprimés à 300 mg d’abacavir et 2 comprimés à 150 mg de lamivudine (à jeun) par rapport au FDC administré avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains (n). = 30). À jeun, il n’y avait pas de différence significative dans l’étendue de l’absorption, telle que mesurée par l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et la concentration maximale maximale (C max ) de chaque composant. Il n’y avait également aucun effet alimentaire cliniquement significatif observé entre l’administration de FDC à jeun ou à l’état nourri. Ces résultats indiquent que FDC peut être pris avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l’abacavir sont décrites ci-dessous.

Absorption

L’abacavir et la lamivudine sont rapidement et bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après administration orale. La biodisponibilité absolue de l’abacavir et de la lamivudine par voie orale chez l’adulte est d’environ 83% et 80-85% respectivement. Le temps moyen pour atteindre les concentrations sériques maximales (t max ) est d’environ 1,5 heure et 1,0 heure pour l’abacavir et la lamivudine, respectivement. Après une dose unique de 600 mg d’abacavir, la C max moyenne (CV) est de 4,26 μg / ml (28%) et l’ASC moyenne (CV) de 11,95 μg.h / ml (21%).

Après administration orale de lamivudine à 300 mg une fois par jour pendant sept jours, la C max à l’ état d’équilibre (CV) moyenne est de 2,04 μg / ml (26%) et l’ASC moyenne (CV) de 8,87 μg.h / ml (21%).

Distribution

Des études intraveineuses avec l’abacavir et la lamivudine ont montré que le volume de distribution apparent moyen est respectivement de 0,8 et 1,3 l / kg. Les études de liaison des protéines plasmatiques in vitro indiquent que l’abacavir ne se lie que de façon faible à modérée (~ 49%) aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations thérapeutiques. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et présente une liaison limitée aux protéines plasmatiques in vitro (<36%). Ceci indique une faible probabilité d’interactions avec d’autres médicaments par déplacement de liaison aux protéines plasmatiques.

Les données montrent que l’abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et atteignent le liquide céphalo-rachidien (LCR). Des études avec l’abacavir démontrent un ratio CSF / ASC plasmatique compris entre 30 et 44%. Les valeurs observées des concentrations maximales sont 9 fois supérieures à la CI 50 de l’abacavir de 0,08 μg / ml ou de 0,26 μM lorsque l’abacavir est administré à 600 mg deux fois par jour . Le rapport moyen des concentrations de lamivudine dans le LCR / sérum 2 à 4 heures après l’administration orale était d’environ 12%. L’étendue réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa relation avec toute efficacité clinique sont inconnues.

Biotransformation

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant excrétée par voie rénale, sous forme inchangée. Les principales voies de métabolisme chez l’homme sont l’alcool déshydrogénase et la glucuronidation pour produire l’acide 5′-carboxylique et le 5′-glucuronide qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans l’urine.

Le métabolisme de la lamivudine est une voie d’élimination mineure. La lamivudine est principalement éliminée par l’excrétion rénale de la lamivudine inchangée. La probabilité d’interactions médicamenteuses métaboliques avec la lamivudine est faible en raison de la faible étendue du métabolisme hépatique (5-10%).

Élimination

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Après plusieurs doses orales d’abacavir 300 mg deux fois par jour, il n’y a pas d’accumulation significative d’abacavir.

L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique avec excrétion subséquente des métabolites principalement dans l’urine. Les métabolites et l’abacavir inchangé représentent environ 83% de la dose d’abacavir administrée dans l’urine. Le reste est éliminé dans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l / h / kg, principalement par clairance rénale (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal.

L’abacavir / lamivudine n’est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml / min, car l’ajustement de la dose nécessaire ne peut pas être effectué (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude portant sur 20 patients infectés par le VIH recevant 300 mg d’abacavir deux fois par jour, avec seulement une dose de 300 mg prélevée avant la période d’échantillonnage de 24 heures, la demi-vie intracellulaire moyenne carbovir-TP terminale à l’équilibre était de 20,6 heures, comparé à la demi-vie plasmatique moyenne de l’abacavir dans cette étude de 2,6 heures. Dans une étude croisée chez 27 patients infectés par le VIH, les expositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pour l’abacavir 600 mg une fois par jour (AUC 24, ss + 32%, C max24, ss + 99% et C creux + 18%) au régime de 300 mg deux fois par jour. Chez les patients recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP a été prolongée à 16-19 heures, comparée à la demi-vie plasmatique de la lamivudine de 5 à 7 heures. Dans une étude croisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques intracellulaires de lamivudine-TP étaient similaires (AUC 24, ss et C max24, ss ) ou inférieurs ( creux C – 24%) pour le régime lamivudine 300 mg une fois par jour comparé à la lamivudine 150 mg régime deux fois par jour. Dans l’ensemble, ces données appuient l’utilisation de la lamivudine 300 mg et de l’abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l’efficacité et l’innocuité de cette association administrée une fois par jour ont été démontrées dans une étude clinique pivotale (CNA30021- Voir Expérience clinique).

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de l’abacavir / lamivudine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir et la lamivudine seules.

L’abacavir est métabolisé principalement par le foie. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) recevant une seule dose de 600 mg. Les résultats ont montré qu’il y avait une augmentation moyenne de 1,89 fois [1,32; 2,70] dans l’aire sous la courbe de l’abacavir et 1,58 [1,22; 2,04] replier dans la demi-vie d’élimination. Aucune recommandation sur la réduction de la dose n’est possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en raison de la forte variabilité de l’exposition à l’abacavir.

Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues pour la lamivudine et l’abacavir seul. L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de l’abacavir étant excrété sous forme inchangée dans l’urine. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison d’une diminution de la clairance. L’abacavir / lamivudine n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min, car l’ajustement de la dose nécessaire ne peut être effectué.

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

L’abacavir est rapidement et bien absorbé par les formulations orales lorsqu’il est administré aux enfants. Des études de pharmacocinétique pédiatrique ont démontré qu’une dose administrée une fois par jour procure une dose équivalente de 24 heures à 24 heures par jour de la même dose quotidienne totale pour les formulations en solution orale et en comprimé.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66%) était plus faible et plus variable chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. Cependant, des études pharmacocinétiques pédiatriques avec des formulations de comprimés ont démontré qu’une administration quotidienne unique donne une dose équivalente de 24 heures à 24 heures à deux fois par jour de la même dose quotidienne totale.

5.3 Données de sécurité précliniques

À l’exception d’un test in vivo du micronoyau chez le rat négatif, aucune donnée n’est disponible sur les effets de l’association de l’abacavir et de la lamivudine chez les animaux.

Mutagénicité et cancérogénicité

Ni l’abacavir ni la lamivudine n’étaient mutagènes dans les tests bactériens, mais en accord avec d’autres analogues nucléosidiques, ils inhibent la réplication de l’ADN cellulaire dans des tests in vitro sur des mammifères tels que le test de lymphome de souris. Les résultats d’un test du micronoyau chez le rat in vivo avec l’abacavir et la lamivudine en combinaison étaient négatifs.

La lamivudine n’a montré aucune activité génotoxique dans les études in vivo à des doses qui ont donné des concentrations plasmatiques jusqu’à 40 à 50 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques cliniques. L’abacavir a un faible potentiel de causer des dommages chromosomiques à la fois in vitro et in vivo à des concentrations élevées testées.

Le potentiel cancérogène d’une combinaison d’abacavir et de lamivudine n’a pas été testé. Dans les études à long terme sur la cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris, la lamivudine n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Des études de cancérogénicité avec l’abacavir administré par voie orale chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs malignes et non cancéreuses. Des tumeurs malignes se sont produites dans la glande préputiale des mâles et dans la glande clitoridienne des femelles des deux espèces, et dans les rats dans la glande thyroïde des mâles et dans le foie, la vessie, les ganglions lymphatiques et le sous-cuticule des femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues à la dose maximale d’abacavir de 330 mg / kg / jour chez la souris et de 600 mg / kg / jour chez le rat. L’exception était la tumeur de la glande préputiale qui s’est produite à une dose de 110 mg / kg chez la souris. L’exposition systémique au niveau sans effet chez la souris et le rat équivalait à 3 et 7 fois l’exposition systémique humaine pendant le traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent qu’un risque cancérogène pour l’homme est contrebalancé par le bénéfice clinique potentiel.

Toxicité à doses répétées

Dans des études toxicologiques, l’abacavir a augmenté le poids du foie chez les rats et les singes. La pertinence clinique de ceci est inconnue. Les études cliniques n’ont pas démontré que l’abacavir est hépatotoxique. En outre, l’auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés par voie hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Une légère dégénérescence myocardique dans le cœur de souris et de rats a été observée après l’administration d’abacavir pendant deux ans. Les expositions systémiques équivalaient à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez les humains. La pertinence clinique de cette découverte n’a pas été déterminée.

Toxicologie de la reproduction

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez les animaux, la lamivudine et l’abacavir ont été observés pour traverser le placenta.

La lamivudine n’était pas tératogène dans les études animales, mais il y avait des indications d’une augmentation des décès embryonnaires précoces chez les lapins à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles obtenues chez l’homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez les rats, même à une exposition systémique très élevée.

L’abacavir a démontré une toxicité pour l’embryon et le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins. Ces résultats comprenaient une diminution du poids corporel du fœtus, un œdème fœtal et une augmentation des variations / malformations squelettiques, des morts intra-utérines précoces et des mortinaissances. Aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne le potentiel tératogène de l’abacavir en raison de cette toxicité embryo-fœtale.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir et la lamivudine n’avaient aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

stéarate de magnésium

la cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

povidone (K-30)

oxyde de fer jaune (E172)

Revêtement de tablette

hypromellose HPMC 2910 -3mPas

hypromellose HPMC 2910 -6mPas

dioxyde de titane (E171)

macrogol 400,

polysorbate 80

coucher de soleil jaune en aluminium lac (E110).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

30, 60 ou 90 comprimés dans des plaquettes thermoformées opaques (PVC / Aclar / A1 ou PVC / PVDC / A1) et 30 comprimés dans des flacons blancs (polyéthylène haute densité) avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec doublure imprimée, thermoscellée par induction et étiquetée . Les bouteilles contiennent un sachet de charbon actif (100cc) ou un sachet de charbon actif et un absorbeur d’oxygène (120cc) pour contrôler l’humidité dans la bouteille.

.

Multipacks contenant 60 comprimés (2 paquets de 30) ou 90 comprimés (3 paquets de 30) dans des plaquettes thermoformées opaques (PVC / Aclar / A1 ou PVC / PVDC / A1).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Amneal Pharma Europe Limited

70 Quai de Sir John Rogerson

Dublin 2

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42357/0244

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30/08/2017

10. Date de révision du texte

30/08/2017